在炎症性疾病研究中，衣康酸（Itaconate）作为一种抗炎代谢物表现出巨大的潜力。关于其免疫调节功能的研究，长期以来多集中于离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系，发现衣康酸可有效抑制促炎细胞因子（例如IL-6和IL-12）的产生，同时抑制NLRP3炎症小体的激活。因此，衣康酸被视为脓毒症、肺纤维化及COVID-19等多种炎症性疾病的潜在治疗靶点。

然而，以往的研究往往忽视了体内独特微环境中组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应。AMs是源自胚胎前体细胞的固有免疫细胞，依赖其所在微环境维持表型，在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。与BMDMs不同，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并受到低葡萄糖微环境等因素的严格调控。对衣康酸在AMs中的作用尚缺乏研究。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇重要研究，题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”。该研究通过代谢组学与单细胞测序等技术，发现衣康酸能够促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的活化。

研究显示，肺泡微环境是这一差异的重要驱动因素。将BMDMs移植至肺泡腔后，发现其对衣康酸的反应由抑炎转为促炎。此外，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出抗炎效应，与天然衣康酸的作用正好相反。因此，衣康酸在体内外研究中的表现，表明其对急性肺损伤具有加剧作用，需在临床应用前进行系统评估。

小鼠模型的相关研究涉及基因敲除小鼠（如Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），并通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI），进行组学分析（包括代谢组学与单细胞测序）。

早期实验结果表明，Toll样受体4（TLR4）的激活能显著诱导AMs中IRG1的表达和衣康酸的产生。通过LPS激活的AMs表现出Irg1的高表达，同时RNA-seq分析证实了这一点。在LPS刺激后，AMs中衣康酸水平显著增加，而且其分泌量远超BMDMs。在急性肺损伤小鼠模型中，衣康酸水平的显著升高再次验证了AMs在这一过程中的重要作用。

进一步研究发现，衣康酸在AMs中不仅呈现促进性质，反而在不同浓度下呈现出复杂的免疫调节功能。研究证实，衣康酸增强了包括IL-1β与IL-18在内的多种促炎因子的释放，并在BMDMs与AMs中的作用机制存在显著差异。这一发现突显了衣康酸作用的异质性，表明它在不同巨噬细胞亚群内发挥了不同的免疫调节作用。

此外，研究还发现衣康酸的促炎活性不依赖于NRF2与GSDMD通路，而是与SDH（琥珀酸脱氢酶）的抑制密切相关。衣康酸通过竞争性结合SDH，抑制其活性，进而重塑AMs的代谢，激活促炎反应。这表明，肺泡微环境会影响巨噬细胞对衣康酸的应答特性，使其呈现出特定的组织反应。

总结来说，本研究揭示衣康酸在AMs中通过增强NLRP3炎症小体活化及ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，且与BMDMs中的抗炎作用相反。这一发现强调了肺泡微环境在调控巨噬细胞代谢、影响其对衣康酸反应中的关键角色，为未来相关疾病的治疗提供了新的见解和方向。人生就是博-尊龙凯时为您不断奉献最新生物医疗研究的动态。